华东理工刘润辉教授课题组《Adv. Mater.》：多肽模拟聚合物实现内皮细胞选择性功能

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血管内皮层作为血管的内部屏障，在许多生理和病理过程中发挥着关键的作用。然而，人工血管和支架植入等造成的内皮层损伤会导致平滑肌细胞的过度增殖、血小板活化等问题，最终引发内膜增生及血栓形成。因此，选择性促进内皮细胞生长和促快速内皮化是维持血管长期通畅的最有效策略之一。目前，只有种类极为有限的细胞外基质（ECM）多肽（REDV和YIGSR）常被用于促内皮化生物材料的活性成分。然而，这些多肽易被酶解、体内稳定性和功能持效性差、价格昂贵且难以大量制备，限制了其实际应用。因此，设计和发现能够替代内皮细胞选择性ECM多肽的功能且针对性克服ECM多肽关键缺点的新种类生物材料，对血管内皮化研究和相关应用具有重要意义。

近日，华东理工大学刘润辉教授课题组设计和发现了一种新的聚合物策略，实现了内皮细胞对平滑肌细胞的显著选择性和优异的促快速内皮化功能。该研究设计合成了一系列具有阳离子和疏水性亚基可调的两亲性β-多肽聚合物，通过调节蛋白在聚合物修饰表面的吸附实现了对内皮细胞的选择性黏附（图1）。此外，β-多肽聚合物通过一锅法聚合制备，具有优异的抗蛋白酶水解能力和稳定性，相对于多肽具有价格低廉且易于大批量合成等优点，能够针对性的有效克服ECM多肽的关键缺点。该成果以“A Polymeric Strategy Empowering Vascular Cell Selectivity and Potential Application Superior to Extracellular Matrix Peptides” 为题发表在《Advanced Materials》 （Adv. Mater. 2022, DOI:10.1002/adma.202200464）。

图1. 用于内皮细胞选择性黏附的细胞外基质衍生肽策略以及β-多肽聚合物策略

该工作筛选了一系列具有不同正电荷和疏水性亚基比例的β-多肽聚合物，优选出内皮细胞选择性黏附功能最佳的β-多肽聚合物（NM₄₀CH₆₀）。随后，对聚合物链长的筛选表明，当链长为40时，内皮细胞在聚合物表面展现出最优的选择性黏附效果（图2）。

图2. β-多肽聚合物的合成、表面制备及内皮细胞和平滑肌细胞的选择性黏附筛选

优选β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀修饰表面的内皮细胞黏附结果表明，该表面能够促进内皮细胞的铺展，与细胞黏附黄金多肽RGD表面相当。同时，内皮细胞在NM₄₀CH₆₀表面能够高表达内皮细胞的特异性功能标记物，CD31和CD144。这一结果证明内皮细胞在聚合物表面能够紧密连接，具备良好的形成内皮单层的能力。此外，血小板黏附结果表明，该表面具有优异的抗血小板黏附及激活性能（图3）。

图3. 表面表征、内皮细胞及血小板的黏附表征

作者进一步研究了内皮细胞和平滑肌细胞在优选β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀表面的选择性增殖能力。研究发现，该聚合物表面能够选择性促进内皮细胞的增殖，而抑制平滑肌细胞的增殖。这表明该聚合物修饰表面具有促进材料快速内皮化的潜力（图4）。

图4. 内皮细胞和平滑肌细胞在聚合物表面的增殖

作者通过测量原位细胞迁移轨迹，评估了内皮细胞和平滑肌细胞在优选β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀表面的迁移能力。结果表明，该表面能够明显促进内皮细胞的迁移，而抑制平滑肌细胞的迁移。同时，对内皮细胞和平滑肌细胞的竞争性生长行为研究表明，NM₄₀CH₆₀表面能够选择性促进内皮细胞的黏附和铺展，且选择性效果优于REDV多肽（图5）。

图5. 内皮细胞和平滑肌细胞在聚合物表面的迁移和共培养

最后，作者对优选β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀的体内效果进行了评估。研究采用316L SS作为基底进行聚合物的修饰，并使用SD大鼠腹主动脉移植模型作为概念验证。植入4周后，H&E染色结果显示，NM₄₀CH₆₀功能化的316L SS表面显著减少了新生内膜的增生面积。此外，免疫荧光染色结果表明，聚合物修饰表面能够有效减少由合成表型SMC引起的内膜增生，进而促进表面的再内皮化（图6）。

图6. 聚合物改性的316L SS钢丝植入物的体内评价

华东理工大学材料科学与工程学院博士研究生周睿毅是该成果的第一作者，华东理工大学刘润辉教授为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委等基金的资助。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202200464

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